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癌症的周围神经侵犯（PNI）是常见的病理表现，会导致明显并发症，预后较差。PNI通常定义为肿瘤细胞侵入、包绕和贯穿神经。这个名词包括「镜下PNI」与「大体PNI」。镜下PNI通常只有组织学表现。而大体PNI有临床或影像学表现，包括临床症状，如：感常异常、瘫痪和麻木；或在手术中或影像见肿物。
多种影像学模式可以发现PNI的影像学证据，包括CT、MRI或PET（图1），它们都在检测PNI中起重要作用。癌细胞沿着神经侵犯是不良临床事件，与局部复发增加及生存恶化相关。当前放疗医生用于勾画颅神经的资源及指南有限。RTOG的PNI累及颅神经图谱只局限于几条颅神经（见RTOGCNIX-XII勾画图谱）。
本文目的在于提供更全面的指南，在5种常见合并PNI的头颈部癌症中，为放疗科小伙伴们勾画靶区提供帮助。
图1.神经周围受侵的影像学示例。颧颊部鳞状细胞癌轴位CT影像，伴右上颌神经（颅神经[CN]V2）周围受侵。（A）原发肿瘤（白箭头）和（B）增粗的上颌神经，与癌症PNI一致（红箭头）；(C)轴位PET影像显示与原发肿瘤对应的高代谢灶（白箭头）以及上颌神经PNI（红箭头）；（D）轴位T1增强MR影像显示上颌神经PNI(红箭头)。
颧颊部
颧颊部(图2A-A″)通常指上颌骨和颧骨表面皮肤与软组织，上界眼眶下面，下界口腔。颧颊部的感觉神经来自眶下神经（CNV2的分支），由上颌骨的眶下孔发出(图2B-B″)。沿着眶下孔到眶下裂(图2C-C″)，并入上颌神经，上颌神经通过翼腭窝向上到达颅底的圆孔(图2D-D″)。在偶发PNI患者中，我们并不常规勾画神经走行到圆孔处。
图2.颧颊部及相关颅神经轴位CT层面。左侧列(A-D)是感兴趣区轴位CT影像，中列(A′-D′)是在CT影像上勾画神经，右侧列勾画临床靶区（CTV，水鸭蓝）。上颌神经(颅神经[CN]V2)（黄色）及其分支，眶下神经（红色），支配颧颊部（蓝色）存在周围神经受累的危险。
硬颚
硬颚是位于口腔上方的骨板(图3A)。因为硬颚是中线结构，双侧都有肿瘤侵犯的危险，靶区应考虑包括双侧颅神经。硬腭大部份由腭大神经和腭小神经支配，都是上颌神经(CNV2)的分支。腭大神经与腭小神经在硬腭处通过颚大神经孔与颚小神经孔进入骨(图3A-A″)，向上进入腭大神经管，在颚大神经管的近端部份，神经纤维加入翼腭神经节，神经节前纤维来自上颌神经(CNV2)和翼管神经(来自CNVII的分支)(图3B-B″)。
累及周围神经的硬颚肿瘤可能存在经翼管神经和岩浅大神经(CNVII的分支)播散到面神经(Fig3C;CNVII)的危险。面神经在内耳道(图3C′)处进入脑干。上颌神经向上进入颅底的圆孔。而翼管神经发自岩浅大神经(CNVII的分支)。无症状镜下上颌神经PNI的硬颚肿瘤靶区应该包括上颌神经至圆孔。大体累及或有临床证据的PNI或组织学类型为腺样囊性癌(ACC)患者靶区应再包括从翼管神经和岩浅大神经到内耳道这段面神经(图4)。
图3.硬颚及相关颅神经轴位CT层面。左侧列(A-D)是感兴趣区轴位CT影像，中列(A′-D′)是在CT影像上勾画神经，右侧列勾画临床靶区（CTV，水鸭蓝）。上颌神经(颅神经[CN]V2)(红色)及其分支，颚大神经与颚小神经（紫色），支配硬颚。面神经(CNVII)(金色)，硬颚肿瘤可通过翼管神经（黄绿色）累及该神经。上颌神经、面神经和上文提及的相应分支均存在癌症累及周围神经的危险。（IAM，内耳道）
图4.硬颚附近的颅神经[CN]V2和VII之间的神经联系示意图。插图：CT图像上指示翼管神经（白箭头），在此处这两条神经合并成为翼管神经。
腮腺
腮腺是最大的涎腺，是成对结构，位于外耳道前下方，下颌支后方（图5A-A″）颞骨乳突前方。腮腺肿瘤危及穿透腮腺的面神经（CNVII）。面神经在茎乳孔处进入颅底，经颞骨岩部（图5B-B″）最终在内耳门（图5D-D″）处进入脑干。
耳颞神经（CNV3的分支）支配腺体组织，存在PNI危险，因而靶区应尽量包括到卵圆孔（图5C-C″）。耳颞神经在下颌骨中后部汇入CNVII。
对于镜下PNI的腮腺肿瘤，因为面神经上行经内听道进入颅底，靶区应包括面神经至茎乳孔及咽旁间隙。对于ACC组织学亚型、大体PNI特征的患者，建议靶区再包括从耳颞神经开始包下颌神经到卵圆乳（图6）。
图5.腮腺及相关颅神经轴位CT层面。左侧列(A-D)是感兴趣区轴位CT影像，中列(A′-D′)是在CT影像上勾画神经，右侧列勾画临床靶区（CTV，水鸭蓝）。面神经(颅神经[CN]VII)(红色)，穿过腮腺组织，腮腺癌通过神经间联系可累及下颌神经(CNV3)（橙色），支配硬颚。下颌神经和面神经存在癌症累及周围神经的危险。
图6.腮腺附近颅神经(CNs)V3和VII之间的神经联系示意图。
颌下腺
颌下腺（SMG）是成对的结构，位于下颌骨的下颌窝（图7a-a″）。这些腺体接收来自舌神经分支的副交感神经支配（CNV3分支）（图7b-b″）。舌神经是下颌神经（CNV3）的1-2支大分支，出现在下颌孔的水平（图7B）。下颌神经从颅底的卵圆孔出颅（图7D）。
SMG还接收来自面神经支配（CNVII）通过鼓索神经，最终加入舌神经（CNV3分支）（图7D）。
起源于SMG伴PNI的肿瘤存在累及舌下神经的风险（CNXII）通过神经接近腺体深部（图7B）。舌下神经从颅底舌下神经管出颅（图7C）。因为下颌下腺肿瘤的镜下PNI，我们考虑应该包括下颌神经至卵圆孔，只有在颌下腺深叶肿瘤侵及实质外时才包括舌下神经至舌下神经管。而SMG与面神经通过鼓索存在解剖联系，这些肿瘤导致的CNVII复发是非常罕见的。
图7.颌下腺及相关颅神经轴位CT层面。左侧列(A-D)是感兴趣区轴位CT影像，中列(A′-D′)是在CT影像上勾画神经，右侧列勾画临床靶区（CTV，水鸭蓝）。下颌神经(CNV3)(橙色)及其分支，舌神经（黄色），支配颌下腺存在癌症累及周围神经的危险。颌下腺深叶肿瘤也可以累及舌下神经(CNXII)(紫色)。
下唇
下唇（图8A-D）大部份由来自下牙槽神经从下颌骨颏孔发出的颏神经支配。下牙槽神经是下颌神经（CNV3）的分支，进入下颌孔后在下颌骨中行进（图8B-B″）。下颌神经在翼内外肌形成的咀嚼肌间隙后方上行（图8C-C″），在卵圆孔处进入颅底（图8D-D″）。
图8.下唇及相关颅神经轴位CT层面。左侧列(A-D)是感兴趣区轴位CT影像，中列(A′-D′)是在CT影像上勾画神经，右侧列勾画临床靶区（CTV，水鸭蓝）。下颌神经(CNV3)(橙色)及其分支，下牙槽神经（紫色）和颏神经（黄色），支配下唇（蓝色）存在癌症累及周围神经的危险。
癌症出现了PNI是放疗医生面对的挑战。PNI作为头颈部癌的一个显著特征，据报导可出现于高达80%的头颈部鳞癌中。特别是在占头颈部癌1%-2%的ACC中，高达96%的患者存在PNI倾向。多数患者因癌症神经周围播散出现神经性疼痛、运动神经功能障碍引起瘫痪和感觉神经功能障碍导致麻木。PNI的自然病史允许肿瘤从远端神经分支向近端的中枢神经系统侵润，最终导致颅底失败。颅底肿瘤复发是一个主要的问题，而且极难挽救。因此，在ACC患者中当肿瘤存在PNI时，受累神经通常作为靶区，向上达该神经出颅部位。
已证明PNI与临床疗效差相关，对于手术时单纯镜下PNI的患者是否行辅助放疗仍存在争议。证明嗜神经肿瘤局部控制获益的证据仅来自回顾性研究。这些研究表明，术后放疗可以改善局部控制并减少致命的颅底复发。然而对辅助放疗的病理适应证尚未达成统一。此外，有一些研究表明术后放疗没有额外的好处。对这些证据的讨论没法明确PNI的最佳管理路径，缺乏前瞻性基础研究使其更加复杂。而普遍的共识是，对于伴有PNI的癌症辅助放疗可提高局部控制，进一步研究以简化和规范这类疾病的辅助放疗是必要的。
沿着CNs径路到达颅底的最佳放疗靶区没有很好的定义，从而导致邻近危及结构明显的毒性风险。在这个区域所包含结构的复杂性和紧凑性使头颈部解剖的难度变得更大。现代调强放射治疗（IMRT）的精确水平进一步强化了靶区勾画一致和精确的重要性。在IMRT的时代，放射肿瘤学家能够在毫米量级精准的CT扫描中给予三维适形放疗剂量。全球范围内，放射治疗计划的主要不确定性因素是靶区勾画的变异。除了这些挑战外，头颈部解剖的复杂性加深了不确定性，因而对解剖学知识详细全面的了解显得日益重要。
我们选择了5个临床常见的病例编制图谱，充分代表合并PNI的头颈部病例：颧颊部、硬腭、腮腺、颌下腺、下唇。颧颊部和下唇是常见皮肤病灶合并PNI特征的皮肤癌，颧颊部和下唇基底细胞癌的PNI发生率为0.18%-10%，鳞状细胞癌为2.5%-14%。实际上，颧颊部或脸部中线部位本身就是PNI的危险因素。大小涎腺癌，包括腮腺、颌下腺和硬腭，43%的可手术癌症患者手术时发现PNI。在这些数据中，5个部位代表了放疗医师实践中可能遇到头颈部癌症合并PNI的临床情况。根据临床经验划定的解剖区域、文献为基础的失败模式以及确定处理这类患者时神经间的解剖联系勾画相关颅神经。
本图谱作为合并PNI的头颈部癌症治疗计划的建议。虽然在治疗这些病例时，不同机构间存在很大的差异，但根据我们的经验，在不同的临床情况下提供建议剂量的基本纲要。对于镜下PNI、神经切缘阴性患者，我们推荐神经径路照射剂量至少54Gy，同时保护所有危及结构。对于大体PNI、神经切缘阴性患者，我们推荐神经径路照射剂量增加到60Gy，保护正常组织耐受量。对于大体PNI、神经切缘阳性患者，瘤床推荐剂量66Gy，其余神经径路照射60Gy，注意脑干正常耐受剂量。这类患者的最佳剂量尚未确定，需要进一步研究。有趣的是，临床前研究建议对这类疾病较低剂量可能有效。然而不清楚人类癌症中低剂量是否有效。
每一个临床病例都存在复杂性，因此很难确定哪些神经结构存在危险，及其相对脆弱程度。我们希望提供一个以证据为基础的指南，能够在基本层面上解决这些问题（表1）。对于已命名神经镜下PNI的临床情况，应记录到病理学报告中。我们建议临床靶区至少在该神经外扩0.5厘米。镜下PNI最常危及的神经是（表1,第2列）所列的原发灶解剖学近端。对于影像学PNI、临床颅神经受累或手术中肉眼见神经受累，建议通过神经间联系选择性照射危及CNs（表1，第5列）。虽然这是大多数皮肤和唾液腺头颈癌的一般性推荐，但特殊的组织学（ACC）需要更高度警惕。由于ACC倾向于沿着神经组织径路向近端的中枢神经系统侵袭，导致颅底失败。即使是镜下PNI患者，我们也考虑通过神经间联系的颅神经连接以及解剖近端神经可能受累。下文的3个例子是如何运用表1指导头颈部癌症合并PNI放疗计划。
例1
腮腺多形性腺瘤合并镜下PNI患者（表1,第3行），考虑肿瘤侵及腮腺深叶，靶区应包括面神经（CNVII）走行至颅底。当沿着CNVII径路到颅底，通常采用剂量绘画技术,在内听道照射较低剂量以尽量减少毒副反应。如果是大体PNI或ACC组织亚型，因为经耳颞神经联系，应增加选择性照射下颌神经（CNV3）。
例2
硬腭高级别粘液表皮样癌（表1，第2行），合并镜下PNI，无临床PNI证据，靶区应该覆盖CNV2至颅底圆孔。因为无明显临床或影像学PNI证据，不包括岩浅大神经或翼管神经。
例3
颌下腺深部ACC大T3病灶，合并镜下PNI（表1，第4行），CNsV3和XII因解剖靠近原发肿瘤应包括在靶区内。
表1.头颈部恶性肿瘤部位对应的危及颅神经a仅限于实质外受侵的颌下腺深叶肿瘤。
结论
我们希望为临床医生建立一个便于获取的资源，帮助识别哪些CNs与特定病例有关，从而用于治疗合并PNI的头颈癌，以及正确识别到达颅底路径中的解剖标志。目的在于使医生能稳定、精细且准确地治疗这些案例。在没有进一步研究提供更明确的指南之前，我们将治疗参数的最终决定权留给临床医生自由决定。
来源：本文由蔡文杰老师最早发布于“丁香园”。
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